Clinical and genetic analysis of three children with KBG syndrome due to novel variants of ANKRD11 gene / 中华医学遗传学杂志

OBJECTIVE@#To explore the clinical and genetic characteristics of three children with KBG syndrome.@*METHODS@#Clinical data of the three children from two families who have presented at the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University between October 2019 and September 2020 and their family members were collected. Trio-whole exome sequencing (trio-WES) and Sanger sequencing were carried out.@*RESULTS@#All children had feeding difficulties, congenital heart defects and facial dysmorphism. The sib- pair from family 1 was found to harbor a novel de novo heterozygous c.6270delT (p.Q2091Rfs*84) variant of the ANKRD11 gene, whilst the child from family 2 was found to harbor a novel heterozygous c.6858delC (p.D2286Efs*51) variant of the ANKRD11 gene, which was inherited from his mother who had a mild clinical phenotype.@*CONCLUSION@#The heterozygous frameshift variants of the ANKRD11 gene probably underlay the disease in the three children. Above findings have enriched the spectrum of the ANKRD11 gene variants.

Analysis of three patients with KBG syndrome and epileptic seizures due to variants of ANKRD11 gene / 中华医学遗传学杂志

OBJECTIVE@#To summarize the clinical phenotype and genotypic characteristics of 3 patients with KBG syndrome and epileptic seizure.@*METHODS@#Clinical data of the patients were collected. Family-trio whole exon sequencing (WES) was carried out. Candidate variants were verified by Sanger sequencing.@*RESULTS@#Patients 1 and 2 were boys, and patient 3 was an adult woman. All patients had epileptic seizures and mental deficiency. Their facial features included triangular face, low hair line, hypertelorism, large forward leaning auricles, broad nasal bridge, upturned nostrils, long philtrum, arched upper lip, and macrodontia. The two boys also had bilateral Simian creases. WES revealed that the three patients all harbored heterozygous de novo frameshift variants in exon 9 of the ANKRD11 gene including c.2948delG (p.Ser983Metfs*335), c.5397_c.5398insC (p.Glu1800Argfs*150) and c.1180_c.1184delAATAA (p.Asn394Hisfs*42). So far 291 patients with ANKRD11 gene variants or 16q24.3 microdeletions were reported, with over 75% being de novo mutations.@*CONCLUSION@#Above findings have enriched the spectrum of ANKRD11 gene mutations underlying KBG syndrome. WES is helpful for the early diagnosis of KBG, and provided reference for genetic counseling of this disease.

Prenatal diagnosis and genetic analysis of 17 fetuses with skeletal dysplasia / 中华医学遗传学杂志

OBJECTIVE@#To explore strategies of prenatal genetic testing for fetuses featuring abnormal skeletal development.@*METHODS@#Clinical data of 17 fetuses with skeletal dysplasia was collected. The results of genetic testing and outcome of pregnancy were analyzed.@*RESULTS@#For 12 fetuses, the femur-to-foot length ratio was less than 0.9. Thirteen fetuses had a positive finding by genetic testing. One fetus was diagnosed with chromosomal aneuploidy, three were diagnosed with microdeletion/microduplications, and nine were diagnosed with hereditary bone diseases due to pathological variants of FGFR3, COL1A2, GPX4 or ALPL genes.@*CONCLUSION@#For fetuses with skeletal dysplasia characterized by short femur, in addition to chromosomal karyotyping and microarray analysis, sequencing of FGFR3 and other bone disease-related genes can improve the diagnostic rate.

Growth hormone deficiency with advanced bone age: phenotypic interaction between GHRH receptor and CYP21A2 mutations diagnosed by sanger and whole exome sequencing

SUMMARY Isolated growth hormone deficiency (IGHD) is the most common pituitary hormone deficiency and, clinically, patients have delayed bone age. High sequence similarity between CYP21A2 gene and CYP21A1P pseudogene poses difficulties for exome sequencing interpretation. A 7.5 year-old boy born to second-degree cousins presented with severe short stature (height SDS −3.7) and bone age of 6 years. Clonidine and combined pituitary stimulation tests revealed GH deficiency. Pituitary MRI was normal. The patient was successfully treated with rGH. Surprisingly, at 10.8 years, his bone age had advanced to 13 years, but physical exam, LH and testosterone levels remained prepubertal. An ACTH stimulation test disclosed a non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency explaining the bone age advancement and, therefore, treatment with cortisone acetate was added. The genetic diagnosis of a homozygous mutation in GHRHR (p.Leu144His), a homozygous CYP21A2 mutation (p.Val282Leu) and CYP21A1P pseudogene duplication was established by Sanger sequencing, MLPA and whole-exome sequencing. We report the unusual clinical presentation of a patient born to consanguineous parents with two recessive endocrine diseases: non-classic congenital adrenal hyperplasia modifying the classical GH deficiency phenotype. We used a method of paired read mapping aided by neighbouring mis-matches to overcome the challenges of exome-sequencing in the presence of a pseudogene.

Manejo de displasias esqueléticas / Skeletal dysplasias management

Las displasias esqueléticas son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la alteración primaria del tejido óseo y/o cartilaginoso. La incidencia de muchas de estas entidades es desconocida, estimándose una incidencia general de 1 de 4.000 recién nacidos vivos. Frente a pacientes con restricción prenatal de crecimiento o que presentan talla baja durante la niñez, especialmente si existe desproporción corporal, debemos sospechar la presencia de una displasia esquelética. El estudio radiológico es fundamental para confirmar la afección ósea e intentar aproximarse a un diagnóstico preciso, pero requiere de especialistas expertos. En la actualidad contamos con estudio molecular confirmatorio y son las alteraciones de los genes FGFR3, COL2α1 y SHOX los que dan cuenta de las displasias que más frecuentemente observaremos en nuestra práctica clínica. En los últimos años la mayor precisión diagnóstica se ha acompañado de mayores oportunidades terapéuticas. El desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas de apoyo en casos de deformidades óseas y de técnicas menos invasivas de alargamiento han determinado mejoría en talla final, pero por sobre todo, en la calidad de vida de nuestros pacientes.

The skeletal dysplasias are a heterogeneous group of diseases characterized primarily by impaired primary bone and/or cartilage development. The incidence of many of these entities is unknown; an overall incidence of 1 in 4,000 live births is estimated. Clinically, we must suspect the presence of a skeletal dysplasia in patients with prenatal growth restriction or childhood with short stature, especially in the presence of body disproportion. The radiological study is essential to confirm the bone condition so to try approach an accurate diagnosis, and skilled experts are required. Today we have the possibility to confirm the diagnosis by molecular studies, and we know that molecular alterations in FGFR3, COL2α1 and SHOX genes account for the most frequent cases that we will observe in our clinical practice. In recent years the increased diagnostic accuracy has been accompanied by major therapeutic opportunities. The development of new surgical techniques in bone deformity management and less invasive enlargement techniques have certainly improved the final height, but above all, in the quality of life of our patients.

Discondrosteosis / Dyschondrosteosis

Las displasias óseas o las anomalías congénitas que cursan con estatura baja abarcan una extensa gama de síndromes y enfermedades. Muchas se pueden detectar a partir de los hallazgos radiográficos. Se presentan dos casos (madre e hijo) con el fenotipo de la discondrosteosis de Lerí-Weill consistente en deformidad de Madelung de ambas muñecas y baja estatura de origen mesomélico diagnosticados a partir del par radiográfico de los antebrazos del niño y de su mamá. El examen del genotipo de estos pacientes es imprescindible debido a la asociación de esta enfermedad con diversas entidades. En la medida que el radiólogo identifique y caracterice los hallazgos radiográficos podrá alertar a los médicos que solicitan los estudios sobre su importancia genética.

[Epidermodysplasia verruciformis associeted with congenital osseous dysplasia: Fortuitous association or common genetic determinism?]

Epidermodysplasia verruciformis [EV] is a rare recessive autosomal genetic disorder of the immune system characterized by increased susceptibility to cutaneous Human papilloma virus infection. We report a case of an EV associated with a congenital osseous dysplasia and complicated by an epidermoid carcinoma. EV could be associated with others genetics diseases as the chondrodysplasia and the neurofibromatosis. No case has been reported in the literature, associating EV and congenital osseous dysplasia

Mordida abierta anterior / Anterior open bite

Las mordidas abiertas pueden estar en relación con efectos de los tejidos esqueléticos, de los tejidos dentales y de tejidos blandos y, generalmente, involucran una combinación de estos (mordida abierta multifactorial). Algunas veces es posible identificar los factores etiológicos específicos pero, concretamente, en los casos de mordidas abiertas de origen esquelético, los factores responsables de la maloclusión no pueden ser identificados fácilmente. Los tratamientosde pacientes con mordida abierta se deben realizar tempranamente para que puedan tener éxito, en otra época se podría perder la oportunidad para influir en la modificación del crecimiento, lo cual llevaría a una corrección quirúrgica. El control de la dimensión vertical es considerado el factor más importante en el tratamiento de las mordidas abiertas y la intrusión de molares es el objetivo primario para llevar a cabo los propósitos del tratamiento. Se han propuesto varias modalidades deabordaje para resolver la mordida abierta. Un tratamiento convencional consiste en inhibir el crecimiento vertical del maxilar o intruir los molares maxilares con un aditamento terapéutico intraoral. Otra aparatología reportada incluye tracción vertical con mentoneras, elásticos, aparatos funcionales de ortopedia maxilar, bloques de mordida posterior, miniplacas de anclaje, técnica multiansas wires (MEAW, imanes y varias combinaciones de cirugía Ortognática. No es clara la relación entre disfunción temporomandibular y mordidas abiertas.

Open bites can be related to skeletal, dental, and soft tissue effects and generally obey to a combination of these factors (multifactorial). Sometimes it is possible to identify the specific etiologic factors, but especially in open-bite cases of skeletal origin, the factors responsible for the malocclusion can not be identified easily. Treatment of patients with open bite must be performed early to be successful. Otherwise the opportunity for growth modification could be lost, leaving surgical correction as the only possible treatment. Control of the vertical dimension is considered the most important factor in the treatment of open bite malocclusions and the molar intrusion is the primary treatment objective to achieve these treatment goals. Various treatment mo¬dalities have been proposed for the correction of anterior open bites. A conventional approach is to inhibit the vertical maxillary growth or to intrude maxillary molars with headgear. Other treatment devices reported include vertical-pull chin-ups, functional appliances, bite-blocks, tongue cribs, magnets, multi loop edgewise arch wires (MEAW therapy) miniplate anchorage and various orthognathic surgery combinations. Relationship between temporomandibular joint dysfunction and open bite is not clear.

Anomalias dentarias de numero. agenesia, hipodoncia y ougodoncia: reporte de casos / Dental anomalies of number: agenesis, hypodontia and oligodontia: report of cases

En éste articulo se realiza una revisión de la literatura acerca de las anomalías dentarias de número reportadas y sus definiciones. Se revisan los factores etiológicos relacionados con dichas anomalías y los conceptos de algunos autores respecto a ellas. Se presentan seis casos de pacientes con diferentes transtornos en su fórmula dentaria, tales como agenesia, oligodoncia e hipodoncia.

This article review dental number abnormalities, Its prevalence definitions, ethiopathogenics is presented. We report six dental number abnormalities such as agenesia, oligodontia and hypodontia.

Tíbia vara de Blount em gêmeos monozigóticos / Blount's disease in monozygotic twins

Os autores relatam dois casos raros de gêmeas monozigóticas, de famílias distintas, apresentando tíbia vara de Blount do tipo infantil. Num caso a doença é unilateral nas irmãs e afeta assimetricamente membros opostos; no outro, uma paciente é afetada unilateralmente e a outra em ambas as pernas. Discutem a variabilidade de apresentação clínica da doença; na evolução do primeiro caso houve regressão da angulação inicial da deformidade. O relato tem o objetivo de acrescentar dois novos casos aos dois previamente descritos na literatura, além de discutir a etiologia da doença, questionando o possível caráter de transmissão genética.

Displasia cráneometafisiaria. Análisis radiológico de las variantes autosómica dominante y recesiva: Informe de dos pacientes / Craniometaphyseal displasia. Radiological study of two patients with autosomal dominant and recesive form

Introducción: La Displasia Cráneo Metafisiaria (DCM) es una enfermedad genética del metabolismo óseo, caracterizada por: hiperostosis del cráneo, esclerosis de la cara y deformidad metafisiaria en los huesos largos. Existen dos tipos de variantes, que se diferencian por su modo de herencia en: Autosómica Dominante y Autosómica Recesiva. El objeto del presente trabajo es determinar si existen diferencias clínicas y radiográficas entre ambos tipos, a fin de brindar un adecuado asesoramiento genético. Material y Métodos: Se presentan los dos espectros de la patología, con fotografías clínicas, historia clínica y estudios radiográficos (radiografías simples y tomografía axial computarizada con reconstrucción tridimencional). Una paciente femenina de 10 años y un masculino de 17 años de edad. Ambos comparten las mismas características clínicas pero en diferente severidad: macrocráneo, desproporción cráneo-cara, facies grotesca, falta de expresión facial, ensanchamiento mandibular y datos de engrosamiento óseo del tórax. Radiográficamente manifiestan: hiperostosis de la base y bóveda craneana, y ensanchamiento de las metáfisis de los huesos largos. Conclusiones: Se enfatiza que el análisis clínico, radiográfico y tomográfico de estos pacientes y sus progenitores, son parámetros útiles para orientar hacia el tipo de herencia

Displasias esqueléticas: Aproximación a una nueva clasificación. Experiencia del Instituto de Genética Médica del Hospital Italiano / Skeletal dysplasias: a new classification

Las Displasias Esqueléticas (DE) son un grupo heterogéneo de afecciones del tejido óseo y cartilaginoso para las cuales se han propuesto numerosas clasificaciones. Actualmente la tendencia es a clasificarlas según la anomalía bioquímica-molecular que las determinan. En el presente trabajo realizamos un análisis de la casuística sobre el tema en el Instituto de Genética Médica (Hospital Italiano), tomando en consideración la población que nos fue referida con diagnóstico "sospecha de DE" y la población en la que se llegó a un diagnóstico nosológico definitivo de DE. Finalmente, las historias fueron reclasificadas según los nuevos criterios bioquímico-moleculares en "Familias de DE". Se encontró que el 51 por ciento de los pacientes diagnosticados como afectados nos fueron remitidos con otro diagnóstico que "probable DE". La familia de DE más frecuentemente diagnosticada fue la de la Acondroplasia (mutaciones a nivel del FGFR3). Desarrollar una correcta clasificación nos permitirá poseer un mejor registro de patología ósea, identificar poblaciones de riesgo, lo cual permitirá establecer políticas de salud más racionales destinadas a la prevención de este tipo en particular de defecto congénito

Exostosis hereditaria múltiple asociada a braquidactilia tipo E: Presentación de un caso clínico / Hereditary exostoses in association with braquidactilia type E: A case report

La exostosis es el resultado de una displasia periférica de la placa de crecimiento óseo y constituye el tumor benigno más frecuente del hueso (30 por ciento); generalmente es una lesión solitaria, pero se pueden desarrollar lesiones múltiples en individuos con predisposición genética. Se presenta, el caso de una paciente femenina de seis años de edad, sin antecedentes relevantes, comenzó cuando tenía tres años, con tumoraciones múltiples a expensas de tejido óseo y con deformidad; presentaban también braquidactilia en la mano derecha y en ambos pies, además de hipoplasia de pectoral izquierdo. Como en la literatura revisada no se menciona la asociación directa de la exostosis con otras malformaciones musculoesqueléticas, no se descartó la posibilidad de un nuevo síndrome genético

Displasia frontometafisiaria: informe de un caso / Frontometaphyseal dysplasia: a case report

Se reporta el caso de un adolescente con displasia frontometafisiaria, cuyo diagnóstico se integró después de varios ingresos hospitalarios. Los rasgos físicos sobresalientes fueron facies tosca, sordera, puente nasal ancho, arcos supraorbitarios prominentes, asoncia parcial, hipoplasia maxilar, aracnodactilia, anquilosis de muñecas, codo, caderas; escoliosis dorsolumbar y criptorquidia. Los cambios radiológicos de cadera y femúr son los señalados en la enfermedad; se documentó la existencia de valvas uretrales posteriores tipo I severo. En este escrito se enfatiza acerca de los signos clínicos mediante los cuales se puede identificar una displasia ósea

Spondylocostal dysostosis.

Spondylocostal dysostosis is a rare condition characterized by short stature due to a short trunk, multiple morphological abnormalities of the vertebrae and ribs due to malsegmentation of the axial skeleton. Radiological features include reduced number of vertebrae and ribs, hemivertebrae, fused or sagitally cleft vertebrae or multiple rib fusions. Three distinct clinical entities are described. We report nine cases of this syndrome, seven were infants and presented with an abnormal shape of the thorax. Two of them had a meningocoele, and one succumbed to the CNS anomalies on the third day of life. The other two cases were two and eight years of age. Cardiac lesion was detected in one case and renal malformations in three cases. Reduction in the rib number was present in all cases, and rib fusion in seven cases. Thoracic vertebral dysegmentation was noted in all, lumbar in three and cervical in one case. This is the first large series from India. No clear single etiology was established.

Trombocitopenia y aplasia radial (TAR) de curso benigno en gemelas univitelinas / Thrombocytopenia and radial aplasia of benign course in monozygotic twins

Se describen dos gemelas con síndrome de trombocitopenia asociada a aplasia radial (TAR) que fueron seguidas desde el nacimiento hasta los seis años de edad. Ambas tenían trombocitopenia, alteraciones esqueléticas típicas, reacción leucemoide inicial, eosinofilia medular y disminución de los megacariocitos medulares, pero a diferencia de otros pacientes presentaron una evolución más bien benigna. Los autores no encontraron referencias a este síndrome en gemelos univitelinos, hecho que aparece respaldar la tesis de que el TAR es un problema de origen genético